THC ietekmē astrocitāru enerģētisko vielmaiņu, samazinot laktāta ražošanu un ietekmējot pelēm sociālo uzvedību.
Satura rādītājs
Smadzenes ir orgāns ar milzīgām enerģijas vajadzībām. Lai tās varētu pareizi funkcionēt, tām nepieciešams pastāvīgs glikozes pieplūdums un cieša sadarbība starp neironiem un astrocītiem , šūnām, kas cita starpā nodrošina nervu sistēmas enerģētisko atbalstu. Šajā nozīmē tiek uzskatīts, ka astrocīti uzsūc glikozes no asinsrites, pārvērš to laktātā ar glikolīzes palīdzību un piegādā to neironiem, lai barotu to oksidatīvo vielmaiņu. Šī mijiedarbība ir pazīstama kā „astroglias un neironus metaboliskā saistība” un ir ļoti svarīga smadzeņu darbībai un uzvedības reakcijām.
Šajā kontekstā mūsu pētījums izpēta, kā kanabinoīdu tipa 1 (CB1) receptori, kas atrodas astrocitāru mitohondrijās, modulē smadzeņu enerģētisko metabolismu un maina neironu un uzvedības funkcijas.
Mēs esam parādījuši, ka šo mitohondriālo receptoru aktivizēšana ar tādiem savienojumiem kā tetrahidrokanabinols (THK), kas ir galvenais psihoaktīvais savienojums augā Cannabis Sativa , samazina astrocitu laktāta ražošanu , kas negatīvi ietekmē neironu funkcijas un sociālo uzvedību pelēm. Šie rezultāti atklāj jaunu enerģijas regulācijas līmeni smadzenēs un tieši saista kanabinoīdu signālus ar metaboliskajiem un uzvedības procesiem.
Astrocietes, mitohondriji un kanabinoīdu receptori
Lielākā daļa kanabisa iedarbības tiek saistīta ar tā iedarbību uz CB1 receptoriem, kas ir bagātīgi sastopami centrālajā nervu sistēmā. Pēdējos gados CB1 funkcionālā klātbūtne ir pierādīta astrocitāru mitohondrijās (mtCB1), kas ir netradicionāla vieta tradicionālajam membrānu saistītajam receptoram. Šis atklājums rada jautājumus par tā funkciju: vai šie mitohondriālie receptori var būtiski mainīt astrocitāru lomu smadzeņu vielmaiņā?
Mūsu pētījums atklāja, ka mtCB1 receptori astrocitās regulē mitohondriālās elpošanas ķēdes aktivitāti, jo īpaši I kompleksa aktivitāti, kas ievērojami samazinās, aktivizējot kanabinoīdu agonistus, piemēram, THC. Šī mitohondriālā regulācija netika novērota astrocitos, kuriem trūkst CB1 gēna, kas liecina par efekta specifiskumu. Turklāt, izmantojot receptoru variantus, kas nav vērsti uz mitohondrijiem, tika apstiprināts, ka CB1 subcelulārā lokalizācija ir svarīga tā metaboliskajai funkcijai .
Konkrēts molekulārs mehānisms: mitohondriālais komplekss I
Mitohondriālās elpošanas ķēdes komplekss I ir izšķirošs enerģijas ģenerēšanai ATP formā. Astrocitās mtCB1 aktivācija izraisa kompleksa I nestabilitāti, traucējot tā funkciju. Konkrēti, tika novērota NDUFS4 fosforilācijas samazināšanās, kas ir I kompleksa N moduļa galvenā apakšvienība, kas bija atkarīga no mtCB1 receptora aktivācijas.
Šī fosforilācijas samazināšanās izraisa kompleksa stabilitātes samazināšanos, elpošanas efektivitātes samazināšanos un šūnu oksidatīvā un reducētāja līdzsvara izmaiņas. Mutētas NDUFS4 formas, kas imitē normālu fosforilāciju, atkārtota ievadīšana novērš visus šos efektus, demonstrējot Ser173 vietas nozīmi mtCB1 iniciētā molekulārajā kaskādē.
Ietekme uz laktāta metabolismu
Viens no nozīmīgākajiem metabolisma efektiem, kas novērots pēc mtCB1 aktivācijas, bija lakta produkcijas samazināšanās astrocitās, kas ir tieša I kompleksa aktivitātes samazināšanās sekas. Laktāts ir galvenais astrogliālo glikolīzes produkts un darbojas kā enerģijas avots neironiem.
Turklāt tika pierādīts, ka samazinājās arī mitohondriālo aktīvo skābekļa formu (mROS) ražošana, kas nepieciešama HIF-1α ceļa aktivizēšanai, kas regulē glikolīzi. Šī HIF-1 ceļa represija samazina glikolīzei saistīto gēnu transkripciju, kas vēl vairāk ierobežo laktāta ražošanu.
Sekas neironiem: enerģētiskais un oksidatīvais stresa
Laktāta līmeņa samazināšanās tieši ietekmē neironus, kas ir atkarīgi no šī metabolīta, lai uzturētu savu aktivitāti. Kopējās kultūrās, kurās bija apstrādāti ar THC astrociti un neapstrādāti neironi, tika atklātas skaidras enerģētiskā un oksidatīvā stresa pazīmes neironiem, piemēram, mitohondriālā potenciāla samazināšanās un mROS palielināšanās.
Ārēja laktāta pievienošana atcēla šos efektus, apstiprinot, ka astrogliāla laktāta deficīts ir cēlonis novērotajam neironu bojājumam. Šī saikne parāda, kā metaboliskas izmaiņas astrocitās var negatīvi ietekmēt neironu fizioloģiju, ietekmējot to dzīvotspēju un funkcijas.
Izmaiņas sociālajā uzvedībā
Viens no visvairāk pārsteidzošajiem pētījuma aspektiem bija saikne starp mtCB1 aktivāciju un izmaiņām pelēm sociālajā uzvedībā. Sociālās mijiedarbības analīzēs THC ievadīšana izraisīja acīmredzamu sociālās mijiedarbības samazināšanos, kas netika novērota pelēm, kurām astrocitos nebija CB1 receptoru. Šis sociālais deficīts tika atjaunots, ievadot laktātu intracerebroventrikulāri.
Šos novērojumus papildināja metabolisma analīzes, kas parādīja glikozes pārvēršanās laktātā samazināšanos smadzenēs dzīvniekiem, kuri saņēma TGK, kas apstiprina hipotēzi, ka mtCB1 modulētais metabolisma ceļš tieši ietekmē uzvedību .
Neirobioloģijas un farmakoloģijas atbilstība
Atklājums, ka mitohondriālais kanabinoīdu receptors var regulēt astrocitu enerģētisko metabolismu, tādējādi ietekmējot neironu funkcijas un uzvedību, ir nozīmīgs kanabinoīdu neirozinātnē un farmakoloģijā . Šie rezultāti liek pārskatīt astrocitu lomu kanabisa neiroloģiskajā ietekmē un paver jaunas pētījumu virzienus kanabinoīdu terapeitiskai izmantošanai vai blakusparādībām. Turklāt mūsu rezultāti liecina, ka endokanabinoīdu sistēma var modulēt ne tikai sinapses, bet arī smadzeņu vielmaiņu , paplašinot tās funkcionālo spektru.
